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San Lorenzello, come mostrato ne  Le Origini della famiglia Cofrancesco è stato il primo luogo dove sono stati trovati dei Cofrancesco nel XVI secolo e dai cui si sono poi diffusi nei paesi vicini della valle del Titerno e al di fuori di questa area.
 
Una leggenda dice che Filippo Lavorgna, in fuga da Telese durante una delle numerose incursioni saracene, fu il fondatore di San Lorenzello nel IX secolo. In realtà il primo documento che cita "la terra di San Lorenzello" è del 1151, relativo alla nomina di Guglielmo Sanframondo a conte di Cerreto e dei territori crircostanti. Il terremoto del 1688 che distrusse Cerreto danneggiò gravemente anche San Lorenzello, ma molte delle case furono restaurate o ricostruite nello stesso luogo e la struttura mediavale del centro abitato si è potuta così conservare fino ad oggi.



Gli abitanti di San Lorenzello erano soprattutto contadini e artigiani. Come a Cerreto Sannita, anche a San Lorenzello dopo il terremoto del 1688 si sviluppò una industria ceramica. Ceramisti importanti furono originari di San Lorenzello, come ad esempio Nicola Giustiniani, che divenne molto famoso per la qualità delle sue creazioni. Questa attività è ancora molto presente oggigiorno e ci sono molte "botteghe" in paese che producono oggetti di ceramica nelle forme e nei colori tipici per i quali San Lorenzello è conosciuta.